1848年，在新南威尔士立法会，剑桥大学的毕业生威廉姆·文特沃斯和爱丁堡大学医学院的医学毕业生 Charles Nicholson 提出了一项计划，将现有的悉尼学院扩展为一所规模更大的大学。文特沃斯认为，一个国家的世俗大学是一个社会渴望走向自治的生长所必需的，而且会给予每个阶层的孩子的一个机会，在国家的命运中变得伟大和有用“。以文特沃斯的代表，在两次游说以后，这个计划被采纳。1850 年 9 月 24 日悉尼大学法案由 Charles Fitzroy 爵士同意并通过，于 1850 年 10 月 1 日正式成立。两年后，1852 年 10 月 11 日，大学的大教室现在悉尼文法学校基础上，正式揭牌。第一校长是 John Woolley，化学与物理实验的第一个教授是约翰·史密斯。1858 年 2 月 27 日，该大学从维多利亚女王那里获得了皇家特许状，允许授予大学学位，一些学位并并被英国大学所认可和接受的。1859 年，大学搬迁到它悉尼郊区的 Camperdown，并一直作为其主校区。
悉尼大学从一开始就革新改变了联合王国的古典大学以血统而不以成绩收生的传统。学者和政客的激烈争论促使英国和北美的大学随之改变以应社会发展，悉尼大学亦成为了其他殖民地新兴大学的榜样。
在 19 世纪下半期，悉尼大学形成了助学和捐赠的文化潮流，Charles Badham 教授就是其中的先驱者，他认为所有有能力的学生都应当享有大学教育并争取设立奖学金以应学生在攻读过程中的不时之需。
悉尼大学是澳大利亚历史最悠久和最负盛名的大学，被称为 “澳大利亚第一校”，也是全球最受学子尊崇的高等学府之一。
“繁星纵变，智慧永恒” 是悉尼大学的校训。
从 1881 年起，悉尼大学开始招收女生，成为世界上最早允许女生授学的学府之一，比起牛津大学或剑桥大学早了至少数十年。
1901 年，悉尼大学的毕业生，埃德蒙·巴顿建立了澳大利亚联邦并成为了澳大利亚第一任总理。
悉尼大学的 1,800 名师生参加了第一次世界大战，197 人牺牲，4,000 名师生参加了第二次世界大战，250 人牺牲，今天在悉尼大学钟楼下面，仍能找到纪念他们的饰板。
在 20 世纪上半期，悉尼大学发生了重要变革，一是开始引入并教授职业性的课程如牙医，建筑，农业，兽医与经济，二是允许成立学生会让他们参与学校的管理决策。
第二次世界大战后的婴儿潮，使悉尼大学在 1980 年的学生人数比 1944 年翻了五倍。随之配套地是校园大量新建筑的出现，如南半球最大的费雪图书馆，则是由当时澳洲最出名的建筑设计师，悉尼大学毕业生，Ken Woolley，用当时最新的科技来营建的，并获得英国和澳大利亚的建筑大奖。
在 20 世纪下半期，悉尼大学的毕业生成为了科学家，总理，奥斯卡奖得主，甚至是澳大利亚第一位宇航员；他们的发明从心脏起搏器，B超，黑匣子到 CPAP 呼吸机，人工耳蜗，再到真空玻璃和 WIFI 无线网络技术等，成为了世界每天亿万人口生活的必须品，亦为世界文明作出了不可磨灭的巨大贡献。
直至 21 世纪，悉尼大学有八大校区及多所分校，主校区紧靠大洋洲金融中心的悉尼市 CBD，与悉尼中央火车站只距一步之遥。
2006 年 6 月，悉尼大学主办了第 10 届环太平洋大学联盟校长级年会。
如今，悉尼大学是澳大利亚最好的大学之一，这一点直接体现在其全澳第一的本科入学门槛。
作为澳大利亚本科招生条件最严苛的大学，悉尼大学超过 76% 的本科生源都是通过澳大利亚高考正规录取，此比例远远高于其他的八大名校。悉尼大学校友领导并服务于澳大利亚各个行业，充当着澳大利亚社会的中流砥柱。
悉尼大学有着崇高的国际声誉，联合国秘书长潘基文于 2012 年考察悉尼大学的时候，就曾赞许道：”当我踏进这个校园的时候，我就意识到这是一所无与伦比的大学，她不仅传承着 160 年的历史文明，而且她更是一所培育我们未来世界领袖的学府”。
悉尼大学现任校长为迈克尔·斯宾塞博士，他曾在牛津大学度过20载，担任过牛津大学法学院院长，教授法律并主管牛津大学四大分支之一的社会科学部13个学院，并以此项能力直接受命于牛津大学校长，参与涉及整个大学的项目，并出任大学委员会成员。
